سوفوسبوڤير Sofosbuvir (الأسماء التجارية سوڤالدي Sovaldi وڤيرونون Virunon)، هودواء يستخدم لعلاج عدوى ڤيروس التهاب الكبد الڤيروسي سي، بمعدلات شفاء عالية. يثبط الدواء پوليمراز الرنا التي يستخدمها ڤيروس سي لتكرار الرنا الخاصة به. اكتشف الدواء ريمون سكنازي في شركة فارماست وطورته جلعاد للعلوم.

سوفوسبوڤير هوأول دواء فموي، خالي من الإنترفيرون يحصل على موافقة لاستخدامه في علاج التهاب الكبد الڤيروسي المزمن.

في 2013، حصل سوفوسبوڤير على موافقة هيئة الغذاء والدواء على هيئة مركب مع ريباڤيرين كعلاج فموي مزدوج لالتهاب الكبد الڤيروسي سي النوع 2 و3، وللعلاج الثلاثي مع الحقن بالإنترفرون المضاد للڤيروسات (pegIFN) وRBV للحالات المصابة بإلتهاب الكبد الڤروسي سي النوع 1 و4. يستمر العلاج بسوفوسبوڤير لمدة 12 أسبوع على الأقل للنوع 1 و2 و4، مقارنة ب24 أسبوع للعلاج من النوع 3. تكلف العلاج لمدة 12 أسبوع 84.000 دولار و168.000 دولار ل24 أسبوع، الذي يعتبره بعض المدافعين عن السقمى بأنها تكلفة لا يمكن تحملها.

العلاج الخالي من الإنترفيرون يجنب المريض التأثيرات الجانبية الرئيسية المرتبطة باستخدام الإنترفيرون. فأكثر من نصف المصابين بالتهاب الكبد الڤيروسي سي لا يتحملون إستخدام الإنترفيرون.

الاستخدامات الطبية

العلاج الأولي للـ HCV

In 2016, the American Association for the Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America jointly published a recommendation for the management of hepatitis C. In this recommendation, sofosbuvir used in combination with other drugs is part of all first-line treatments for HCV genotypes 1, 2, 3, 4, 5, and 6, and is also part of some second-line treatments. Sofosbuvir in combination with velpatasvir is recommended for all genotypes with a cure rate greater than 90%, and close to 100% in most cases. The duration of treatment is typically 12 weeks.

Sofosbuvir is also used with other medications and longer treatment durations, depending on specific circumstances, genotype and cost-effectiveness–based perspective. For example, for the treatment of genotypes 1, 4, 5, andستة hepatitis C infections, sofosbuvir can be used in combination with the viral NS5A inhibitor ledipasvir. In genotype 2 and ثلاثة HCV infections, sofosbuvir can be used in combination with daclatasvir. For the treatment of cases with cirrhosis or liver transplant patients, weight-based ribavirin is sometimes added. Peginterferon with or without sofosbuvir is no longer recommended in an initial HCV treatment.

Compared to previous treatments, sofosbuvir-based regimens provide a higher cure rate, fewer side effects, and a two- to four-fold reduced duration of therapy. Sofosbuvir allows most people to be treated successfully without the use of peginterferon, an injectable drug with severe side effects that is a key component of older drug combinations for the treatment of hepatitis C virus.

العلاج الفاشل السابق

For people who have experienced treatment failure with some form of combination therapy for hepatitis C infection, one of the next possible steps would be retreatment with sofosbuvir and either ledipasvir or daclatasvir, with or without weight-based ribavirin. What genotype and particular combination therapy a person was on when the initial treatment failed are also taken into consideration when deciding on which combination to use next. The duration of retreatment can also range from 12 weeks to 24 weeks depending on factors such as which medications are used for the retreatment, whether the person has liver cirrhosis or not, and whether the liver damage is classified as compensated cirrhosis or decompensated cirrhosis.

الحمل والرضاعة

Sofosbuvir alone has been assigned a Pregnancy Category B by the FDA (meaning that it there are no adequate and well-controlled studies in pregnant women but animal reproduction studies have not demonstrated a risk to the fetus and, or that adverse effects have been seen in animal studies, but adequate and well-controlled studies in pregnant women have not, in any trimester). However, ribavirin, a medication that is often given together with sofosbuvir to treat hepatitis C, is assigned a Pregnancy Category X (contraindicated in pregnancy) by the FDA. Pregnant women with hepatitis C who take ribavirin have shown some cases of birth defects and death in their fetus. It is recommended that sofosbuvir/ribarivin combinations be avoided in pregnant females and their male sexual partners in order to reduce harmful fetal defects caused by ribavirin. Females who could potentially become pregnant should undergo a pregnancy test 2 months prior to starting the sofosbuvir/ribavirin/peginterferon combination treatment, monthly throughout the duration of the treatment, andستة months post-treatment to reduce the risk of fetal harm in case of accidental pregnancy.

It is unknown whether sofosbuvir and ribavirin pass into breastmilk; therefore, it is recommended that the mother does not breastfeed during treatment with sofosbuvir alone or in combination with ribavirin.

Contraindications

There are no specific contraindications for sofosbuvir when used alone. However, when used in combination with ribavirin or peginterferon alfa/ribavirin, or others, the contraindications applicable to these agents are applied.

الأعراض الجانبية

Sofosbuvir used alone and in combination with other drugs such as ribavirin with or without a peginterferon has a good safety profile. Common side effects are fatigue, headache, nausea, rash, irritability, dizziness, back pain, and anemia. Most side effects are significantly more common in interferon-containing regimens as compared to interferon-free ones. For example, fatigue and headache are nearly cut in half, influenza-like symptoms are reduced to 3–6% as compared to 16–18%, and neutropenia is almost absent in interferon-free treatment.^:7

Sofosbuvir may reactivate hepatitis B in those who have been previously infected.

التفاعلات

Sofosbuvir (in combination with ledipasvir, daclatasvir or simeprevir) should not be used with amiodarone due to the risk of abnormally slow heartbeats.

Sofosbuvir is a substrate of P-glycoprotein, a transporter protein that pumps drugs and other substances from intestinal epithelium cells back into the gut. Therefore, inducers of intestinal P-glycoprotein, such as rifampicin and St. John's wort, could reduce the absorption of sofosbuvir.

In addition, coadministration of sofosbuvir with anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcarbazepine), antimycobacterials (rifampin, rifabutin, rifapentine), and the HIV protease inhibitor tipranavir and ritonavir is expected to decrease sofosbuvir concentration. Thus, coadministration is not recommended.

The interaction between sofosbuvir and a number of other drugs, such as ciclosporin, darunavir/ritonavir, efavirenz, emtricitabine, methadone, raltegravir, rilpivirine, tacrolimus, or tenofovir disoproxil, were evaluated in clinical trials and no dose adjustment is needed for any of these drugs.

الصيدلانية

آلية العمل

سوفوسبوڤير هودواء أولي يتم أيضه إلى العامل المضاد للڤيروسات النشطة 2'-deoxy-2'-α-fluoro-β-C-methyluridine-5'-monophosphate. سوفوسبوڤير هومثبط للنوكليوتيدات التماثلية لپوليمراز التهاب الكبد الڤيروسي سي. پوليمراز HCV أوپروتين NS5B هوپوليمراز رنا يعتمد على الرنا وهوأساسي للدورة الڤيروسية.

Pharmacokinetics

Sofosbuvir is only administered orally. The peak concentration after oral administration is 0.5–2 hours post-dose, regardless of initial dose. Peak plasma concentration of the main circulating metabolite GS-331077 occurs 2–4 hours post-dose. GS-331077 is the pharmacologically inactive nucleoside.

Plasma protein binding of sofosbuvir is 61–65%, while GS-331077 has minimal binding.

Sofosbuvir is activated in the liver to the triphosphate GS-461203 by hydrolysis of the carboxylate ester by either of the enzymes cathepsin A or carboxylesterase 1, followed by cleaving of the phosphoramidate by the enzyme histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1), and subsequent repeated phosphorylation.Dephosphorylation creates the inactive metabolite GS-331077. The half life of sofosbuvir is 0.4 hours, and the half life of GS-331007 is 27 hours.

Following a single 400 mg oral dose of sofosbuvir, 80% is excreted in urine, 14% in feces, and 2.5% in expired air recovery. However, of the urine recovery 78% was the metabolite (GS-331007) and 3.5% was sofosbuvir.

الكيمياء

Prior to the discovery of sofosbuvir, a variety of nucleoside analogs had been examined as antihepatitis C treatments, but these exhibited relatively low potency. This low potency arises in part because the enzymatic addition of the first of the three phosphate groups of the triphosphate is slow. The design of sofosbuvir, based on the ProTide approach, avoids this slow step by building the first phosphate group into the structure of the drug during synthesis. Additional groups are attached to the phosphorus to temporarily mask the two negative charges of the phosphate group, thereby facilitating entry of the drug into the infected cell. The NS5B protein is a RNA-dependent RNA polymerase critical for the viral reproduction cycle.

التاريخ

Sofosbuvir was discovered in 2007 by Michael Sofia, a scientist at Pharmasset, and the drug was first tested in people in 2010. In 2011 Gilead Sciences bought Pharmasset for about $11 billion. Gilead submitted the New Drug Application for sofosbuvir in combination with ribavirin in April 2013, and in October 2013 it received the FDA's Breakthrough Therapy Designation. In December 2013, the FDA approved sofosbuvir in combination with ribavirin for oral dual therapy of HCV genotypes 2 and 3, and for triple therapy with injected pegylated interferon (pegIFN) and RBV for treatment-naive people with HCV genotypes 1 and 4. Two months before, the FDA had approved another drug for HepC, simeprevir.

In 2014 the fixed dose combination drug sofosbuvir/ledipasvir, the latter a viral NS5A inhibitor, was approved; it had also been granted breakthrough status.

Prior to the availability of sofosbuvir, hepatitis C treatments involvedستة to 12 months treatment with an interferon-based regimen that provided cure rates of 70% or less and was associated with severe side effects including anemia, depression, severe rash, nausea, diarrhea, and fatigue. As sofosbuvir clinical development progressed, physicians began to "warehouse" people in anticipation of its availability. Sofosbuvir's U.S. launch was the fastest of any new drug in history. Over 60,000 people were treated with sofosbuvir in its first 30 weeks on the U.S. market, about 5% of the U.S. infected population.

موافقة منظمة الغذاء والدواء

تطبيق الدواء الجديد لسوفوسبوڤير تم تقديمه فيثمانية أبريل 2013 وحصلت صدر تعيين الدواء من منظمة الغذاء والدواء، والذي يمنح الأولوية لمراجع الحالة للأدوية المرشحة والتي قد توفر فرص كبرى للعلاج على الخيارات القائمة.

فيستة ديسمبر 2013، صدقت ادارة الغذاء والدواء على سوڤالدي كعلاج لالتهاب الكبد الڤيروسي سي المزمن.

التفاعل مع أدوية أخرى

في مارس 2015، أوفدت گلعاد للعلوم بريداً إلكترونياً تحذيرياً لمقدمي الرعاية الصحية حول عشرة حالات بدأت بتلقي جرعات من عقار هاردوڤن أوسوڤالدي لعلاج إلتهاب الكبدي سي مع علاجات القلب أميودارون، داكلينزا (داكلاتاسڤير) من بريستول-مايرز سكويب، أواوليسيو(سيمپرڤير) من جونسون أند جونسون، أؤدي إلى بطئ غير طبيعي في ضربات القلب ووفاة إنسان بتوقف القلب. يبنغي إدخال ثلاث منظمات لضربات القلب. أعربت گلعاد حتى الارتباطات بين هذه الأدوية غير موصى بها وأن البطاقات الملصقة على الدواء سيتم تحديثها.

المجتمع والثقافة

الدراسات السريرية

سوفوسبوڤير خضع للدراسة كمركب مع الإنترفرون المضاد للڤيروسات والريباڤيري، مع الريباڤيرين فقط، ومع عوامل أخرى مضادة للڤيروسات بفعالية مباشرة. أظهرت تلك الدراسات التأثير السريري الممتاز عند استخدامه سواء مع الإنترفرون المضاد للڤيروسات/الريباڤيرين أوفي مركبات خالية من الإنترفرون. وبصفة خاصة، في مركبات السوفوبوڤير مع مثبطات NS5A، مثل داكلاتاسڤير أوGS-5885، ظهرت معددلات الاستجابة الڤيروسية المطردة والتي وصلت لأكثر من 100% لدى الأشخاص المصابون بعدوى التهاب الكبد الڤيروسي سي.

في دراسة لپوسيترون، والتي أجريت على 207 حالة، جميع الحالات لم تستجيب للعلاج بالإنترفرون أولم ترغب في تناوله، بالرغم من غياب الخيارات علاجية أخرى. ثلاثة أرباع الحالات خضعت لعلاج عشوائي بالسوفوسبوڤير والريباڤيرين، بينما ربع الحالات تلقى علاج بالپالسيبو. أظهرت النتائج حتى معدل استجابة إجمالي 78% للحالات التي تلقت علاج بالسوفوسبوڤير و0% للعلاج بالبالپالسيبو. أما بالنسبة للسقمى بالتهاب الكبد الڤيروسي سي النوع 2، فقد أظهرت النتائج معدل شفاء ملحوظ وصل إلى 93%، بينما وصلت معدلات شفاء السقمى بالنوع ثلاثة إلى 61%. الأشخاص المصابون بالتشمع أظهروا معدلات شفاء وصلت إلى 61%، مقارنة ب81% للسقمى الغير مصابون بالتشمع.

في دراسة تجريبية فوجن، على العلاج لفترات مختلفة بالسوفوسبوڤير والريباڤيرين لدى الحالات المصابة بالنوع 2 و3، ظهر فشل العلاج بالإنترفرون. تلقت الحالات علاج لمدة 12 و16 أسبوع. أظهرت النتائج معدلات الشفاء المتزايدة عند العلاج ل16 أسبوع، بالرغم من حتى الفارق كان كبير للمصابين بالنوع 3، وصلت معدلات الشفاء عند العلاج ل12 و16 أسبوع إلى 86% و94% للسقمى المصابين بالنوع 2، مقارنة ب30% و62% للمصابين بالنوع 3.

Data from the ELECTRON trial showed that a dual interferon-free regimen of sofosbuvir plus ribavirin produced a 24-week post-treatment sustained virological response (SVR24) rate of 100% for previously untreated patients with HCV genotypes 2 or 3.

Data presented at the 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections in March 2013 showed that a triple regimen of sofosbuvir, ledipasvir, and ribavirin produced a 12-week post-treatment sustained virological response (SVR12) rate of 100% for both treatment-naive patients and prior non-responders with HCV genotype 1. Gilead has developed a sofosbuvir + ledipasvir coformulation that is being tested with and without ribavirin.

التكلفة

ستصل تكلفة سوفوسبوڤير إلى 84.000 دولار لعلاج مدته ذ12 أسبوع للسقمى المصابين بالنوع 1 و2، و168.000 دولار لعلاج مدته 24 أسبوع للمصابين بالنوع 3. يمثل هذا زيادة كبير في ثمن الأدوية السابقة التي كانت تتكون من الإنترفرون والريباڤيرين، والتي كانت تتراوح تكلفتها نبي 15.000 و20.000 دولار. الثمن كذلك مرتفع بشكل كبير عن دواء اوليسيومن جونسون أند جونسون والذي تم الموافقة عليه مؤخراً، والذي يصل ثمنه إلى 50.000 دولار وكذلك عن علاجات التهاب الكبد الڤيروسي المزمن. الثمن المرتفع للدواء أدى إلى إستبعاده من شركات التأمين، ومنها إكسپرس سكريپت، والتي هددت ببديل منافس آخر أقل ثمناً، حتى لوكانت مواعيد جرعات تلك الأدوية غير ملائمة. الأدوية الأخرى التي دخلت مؤخراً السوق فعاليتها لا تضاهي السوفوسبوڤير، مما مكـّن گلعاد من التحكم في الثمن إلى حتى تدخل أدوية أخرى منافسة السوق. المدافعون عن السقمى مثل أطباء بلا حدود عبروا احتجوا على الثمن، والذي يمثل صعوبة، خاصة في البلدان النامية.

تحديات لبراءة الاختراع

In January 2015 the Indian Patent Office in Mumbai rejected Gilead's patent application. That decision was overturned on appeal in February 2015.

In February 2015 it was reported that Doctors of the World had submitted an objection to Gilead's patent at the European Patent Office claiming that the structure of sofosbuvir is based on already known molecules. In particular, Doctors of the World argue that the Protide technology powering sofosbuvir has been previously invented by the McGuigan team at Cardiff University in the UK, and that the Gilead drug is not therefore inventive. The group filed challenges in other developing world countries as well.

السياحة العلاجية

Due to the high cost of sofosbuvir in the United States, as of 2016 increasing numbers of Americans with hepatitis C were traveling to India to purchase it. Similarly, increasing numbers of Chinese were also traveling to India to purchase sofosbuvir, which had not yet been approved for sale in China by the country's State Food and Drug Administration (SFDA).

البحث

Combinations of sofosbuvir with NS5A inhibitors, such as daclatasvir, ledipasvir or velpatasvir, have shown sustained virological response rates of up to 100% in people infected with HCV. Most studies indicate that the efficacy rate is between 94% and 97%; much higher than previous treatment options. That treatments could be conducted at very low costs was demonstrated by Hill and coworkers who presented data on 1,160 patients who used generic versions of solfosbuvir, ledipasvir, plus daclatasvir from suppliers in India, Egypt, China and other countries and reported over 90% success at costs of about $50 per therapy.

انظر أيضاً

• Tenofovir alafenamide—a nucleotide reverse-transcriptase inhibitor that uses similar phosphoramidate prodrug technology

المصادر

وصلات خارجية

• Sovaldi Summaries of Product Characteristics (المملكة المتحدة)