مستقبل عامل نمو البشرة

مستقبل عامل نموالبشرة أوepidermal growth factor receptor أواختصاراً ( EGFR ؛ ErbB-1 ؛ HER1) هوتعبير عن بروتين عبر غشائي يشكل مُستقبل لعائلة البروتينات "عامل نموالبشرة (عائلة EGF)" وهي تعبير عن بروتينات خارج الخلية.

مستقبل عامل نموالبشرة هوعضوفي مجموعة مستقبلات ErbB ، وهي مجموعة فرعية مكونة من أربعة كينازات تيروسين متشابهة متواجدة في مستقبلات وهي:

ErbB-1: عامل نموالبشرة EGFR.
ErbB-2: عامل نموالبشري البشري الثاني HER2/neu وهوواسم حيوي مهم في علاج سرطان الثدي.
ErbB-3: عامل نموالبشرة البشري الثالث HER ثلاثة ويلعب دوراً في سرطان الثدي أيضاً.
ErbB-4: عامل نمور البشرة الرابع HER 4.

في الكثير من أنواع السرطان، يمكن حتى تؤدي الطفرات التي تؤثر على تشكيل EGFR أونشاطه إلى حدوث السرطان.

اكتشف عامل نموالبشرة ومستقبلاته من قبل ستانلي كوهين من جامعة فاندربيلت . تلقى كوهين جائزة نوبل في الطب لعام 1986 مشاركة مع ريتا ليفي مونتالسيني لاكتشافهم عوامل النمو.

إن نقص أوقلة تعبير الـEGFR وغيرها من كيناز تيروسين المستقبلات لدى البشر يرتبط بأمراض مثل سقم الزهايمر. في حين يرتبط الإفراط في التعبير عنها مع تشكل مجموعة واسعة من الأورام. يمكن حتى يؤدي بتر سلسلة إشارة الـEGFR ، إما عن طريق سد مواقع الربط في المجال خارج الخلوي للمستقبل أوعن طريق تثبيط نشاط كيناز التيروزين داخل الخلايا، إلى وقف نموالأورام الحاوية على الـEGFR وتحسين حالة المريض.

وظيفة

يتم تفعيل مستقبل عامل نموالبشرة هوبروتين عبر غشائي من خلال ارتباط لجينات (Ligands) في المواقع المخصصة لها على المستقبل، بما في ذلك عامل نموالبشرة وعامل تحويل النموα (TGFα) لا يعهد لمستقبل عامل نموالبشرة الثاني ErbB2 أي لُجين خاص به ومن الممكن حتىقد يكون هذا العامل نشط بشكل أساسي أويتم تنشيطه عن طريق تنشيط المستقبلات الأخرى في عائلة المستقبلات كالـEGFR.

الدور البيولوجي

إن مستقبل عامل نموالبشرة EGFR ضروري لتشكيل الأقنية في الغدد الثديية، ومعاضدات الـEGFR مثل amphiregulin ، TGF-α ، وheregulin تلعب دوراً في تشكل ونمومن الأقنية والفُصيصات الثديية حتى في حالة عدم وجود هرمون الاستروجين والبروجسترون .

دوره في سقم الإنسان

السرطان

ارتبطت الطفرات الوراثية التي تؤدي إلى زيادة إفراز الـEGFR (المعروفة باسم التضخّم أوزيادة التعبير) بعدد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الغدة الرئوية (40 ٪ من الحالات) ، وسرطانات الشرج ، ورم أرومي دبقي (50 ٪) وأورام الظهارة الرأس والرقبة (80-100 ٪). هذه الطفرات الجسدية التي تصيب الـ EGFR تؤدي إلى التفعيل المستمر لمستقبلات عامل نموالبشرة والذي يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط. في الـورم أرومي دبقي ، غالبًا ما يتم ملاحظة طفرة معينة في EGFR، تسمى EGFRvIII. إذا تضخّم أواختلالات الـEGFR أوأحد أفراد المجموعة الفرعية سبب في حوالي 30 ٪ من جميع أنواع السرطانات الظهارية .

أمراض الالتهاب

اختلال إشارات الـEGFR لها دور في الصدفية والأكزيما وتصلب الشرايين. ومع ذلك، فأن أدوارها في هذه الأمراض لم تدرس بعد بدقة.

التطبيقات الطبية

كمكان تأثير للأدوية

إن اكتشاف الـEGFR وتحديده كـجين ورمي أدى إلى تطوير العلاجات المضادة للسرطان الموجهة ضد EGFR (وتسمى "مثبطات EGFR")، بما في ذلك gefitinib erlotinib وafatinib وbrigatinib وicotinib لسرطان الرئة وستوكسيماب لـسرطان القولون. في الآونة الأخيرة، طورت شركة AstraZeneca Osimertinib، وهوالجيل الثالث من مثبطات التيروزين كيناز.

وتستهدف الكثير من العلاجات الـEGFR. فالـسيتوكسيماب وبانيتوموماب أمثلة على أجسام مضادة وحيدة النسيلة مثبطة للمستقبل. وهناك أجسام مضادة أحادية النسيلة أخرى قيد التطوبر السريري وهي zalutumumab وnimotuzumab وmatuzumab . تسد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة نطاق الارتباط للمُستقبل الموجودة خارج الخلية. ومع سد مسقط الربط لن يعد بإمكان جزيئات الإشارة حتى تلتصق هناك وتنشط كيناز التيروزين في المستقبل.

وهناك طريقة أخرى وهي استخدام جزيئات صغيرة لتثبيط التيروزين كيناز في المستقبل والذي توجد على الجانب السيتوبلازمي للمستقبل أي داخل الخلية. بدون تنشيط الكيناز فأن الـEGFR غير قادر على تنشيط نفسه. من خلال وقف سلسلة إشارة المستقبل في الخلايا التي تعتمد على هذا المسار للنموفأن نموالورم وانتشار الخلايا السرطانية يقل. Gefitinib ، erlotinib ، brigatinib وlapatinib هوأمثلة على جزيئات صغيرة مثبطة للـكيناز.

CimaVax-EGF ، وهولقاح نشط يستهدف EGF كأكبر لُجين لمستقبل عامل نموالبشرة، هذا العلاج يستخدم نهجا مختلفا وهواستخدام الأجسام المضادة ضد لُجين EGF نفسه، وبالتالي حرمان السرطانات التي تعتمد على EGFR من اللُجين الذي ينشط المستقبل وبالتالي النموالسرطاني. يتم استخدامه حالياً كعلاج للسرطان ضد سرطان الرئة ذوالخلايا غير الصغيرة (الشكل الأكثر شيوعًا لسرطان الرئة) في كوبا، ويخضع لتجارب أخرى للحصول على ترخيص في اليابان وأوروبا والولايات المتحدة.

تستهدف العقاقير الجديدة مثل osimertinib ، gefitinib ، erlotinib وbrigatinib الـ EGFR مباشرة. ويتم تقسيم السقمى إلى EGFR - إيجابي وEGFR - سلبي، بناء على ما إذا كان اختبار الأنسجة يظهر طفرة أم لا. أظهر السقمى إيجابيي الـEGFR معدل استجابة تقارب 60 ٪، وهوما يتجاوز معدل الاستجابة للعلاج الكيميائي التقليدي.

ومع ذلك، تتشكل لدى الكثير من السقمى مقاومة للادوية. مصدران رئيسيان للمقاومة هما طفرتا T790M وMET oncogene. ومع ذلك ومنذ عام 2010 ، لم يكن هناك إجماع على طرق لمحاربة المقاومة أوموافقة إدارة الأغذية والعقاقير الأمريكية على علاج مركب مؤلف من عدة أدوية.

التأثير السلبي الأكثر شيوعًا لمثبطات الـEGFR والتي تظهر في أكثر من 90٪ من السقمى، هوطفح جلدي حليمي ينتشر عبر الوجه والجذع. يرتبط وجود الطفح بتأثير الدواء المضاد للأورام. فيعشرة ٪ إلى 15 ٪ من السقمى يمكن حتى تكون الآثار خطيرة وتتطلب العلاج.

تهدف بعض الاختبارات إلى التنبؤ بقدر الاستفادة من علاج الـEGFR ، مثل Veristrat .

المراجع

^ "Review of epidermal growth factor receptor biology". International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 59 (2 Suppl): 21–6. 2004. doi:10.1016/j.ijrobp.2003.11.041. PMID 15142631.
^ "ErbB receptors: from oncogenes to targeted cancer treatment". The Journal of Clinical Investigation. 117 (8): 2051–8. August 2007. doi:10.1172/JCI32278. PMID 17671639.
^ note, a full list of the ligands able to activate EGFR and other members of the ErbB family is given in the ErbB article).
^ "Activation and function of the epidermal growth factor receptor and erbB-2 during mammary gland morphogenesis". Cell Growth & Differentiation. 9 (9): 777–85. September 1998. PMID 9751121.
^ "Amphiregulin: role in mammary gland development and breast cancer". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. 13 (2): 159–69. June 2008. doi:10.1007/s10911-008-9075-7. PMID 18398673.
^ "The ADAM17-amphiregulin-EGFR axis in mammary development and cancer". Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. 13 (2): 181–94. June 2008. doi:10.1007/s10911-008-9084-6. PMID 18470483.
^ "Effect of exogenous epidermal-like growth factors on mammary gland development and differentiation in the estrogen receptor-alpha knockout (ERKO) mouse". Breast Cancer Research and Treatment. 79 (2): 161–73. May 2003. doi:10.1023/a:1023938510508. PMID 12825851.
^ "Induction of ductal morphogenesis and lobular hyperplasia by amphiregulin in the mouse mammary gland". Cell Growth & Differentiation. 7 (12): 1769–81. December 1996. PMID 8959346.
^ "Growth factor receptor expression in anal squamous lesions: modifications associated with oncogenic human papillomavirus and human immunodeficiency virus". Human Pathology. 40 (11): 1517–27. November 2009. doi:10.1016/j.humpath.2009.05.010. PMID 19716155.
^ Kumar V, Abbas A, Aster J (2013). Robbins basic pathology. Philadelphia: Elsevier/Saunders. صفحة 179. ISBN .
^ "Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib" (PDF). The New England Journal of Medicine. 350 (21): 2129–39. May 2004. doi:10.1056/NEJMoa040938. PMID 15118073. مؤرشف من الأصل (PDF) في 21 يوليو2018.
^ "EGF mutant receptor vIII as a molecular target in cancer therapy". Endocrine-Related Cancer. 8 (2): 83–96. June 2001. doi:10.1677/erc.0.0080083. PMID 11397666. مؤرشف من الأصل فيعشرة مارس 2020.
^ "The EGF receptor - an essential regulator of multiple epidermal functions". European Journal of Dermatology. 10 (7): 505–10. 2000. PMID 11056418.
^ "The epidermal growth factor receptors and their family of ligands: their putative role in atherogenesis". Atherosclerosis. 186 (1): 38–53. May 2006. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.06.038. PMID 16076471.
^ "EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy". Science. 304 (5676): 1497–500. June 2004. doi:10.1126/science.1099314. PMID 15118125.
^ "Network meta-analysis of erlotinib, gefitinib, afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations". PLoS ONE. 9 (2): e85245. 12 February 2014. doi:10.1371/journal.pone.0085245. PMID 24533047.
^ "Osimertinib: First Global Approval". Drugs. 76 (2): 263–73. February 2016. doi:10.1007/s40265-015-0533-4. PMID 26729184.
^ "Clinical development and perspectives of CIMAvax EGF, Cuban vaccine for non-small-cell lung cancer therapy". MEDICC Review. 12 (1): 17–23. Winter 2010. PMID 20387330.
^ Patel, Neel (11 May 2015). "Cuba Has a Lung Cancer Vaccine—And America Wants It". Wired. مؤرشف من الأصل في 14 يناير 2020. اطلع عليه بتاريخ 13 مايو2015.
↑ "Impact of epidermal growth factor receptor and KRAS mutations on clinical outcomes in previously untreated non-small cell lung cancer patients: results of an online tumor registry of clinical trials". Clinical Cancer Research. 15 (16): 5267–73. August 2009. doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0888. PMID 19671843.
^ "Skin rash could predict the response to EGFR tyrosine kinase inhibitor and the prognosis for patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis". PLoS ONE. 8 (1): e55128. 2013. doi:10.1371/journal.pone.0055128. PMID 23383079.
^ "Management of EGFR-inhibitor associated rash: a retrospective study in 49 patients". European Journal of Medical Research. 17 (1): 4. 2012. doi:10.1186/2047-783X-17-4. PMID 22472354.
^ "Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors". Nature Reviews. Cancer. 6 (10): 803–12. October 2006. doi:10.1038/nrc1970. PMID 16990857.
^ "VeriStrat: a prognostic and/or predictive biomarker for advanced lung cancer patients?". Expert Review of Respiratory Medicine. 8 (1): 1–4. February 2014. doi:10.1586/17476348.2014.861744. PMID 24308656.