كيتوكونازول

الكيتوكونازول (تلفظ ‎[ˌki:tɵˈkoʊnəzɒl]‏) هوعقار يتم إنتاجه صناعيًا وهوعقار مضاد للفطريات يتم استخدامه في منع وعلاج أنواع العدوى الجلدية والفطرية؛ خاصةً في حالة السقمى الذين يعانون من ضعف المناعة - كما هوالحال مع سقمى الإيدز. ويتم تداول هذا العقار تجاريًا في صورة شامبولعلاج قشر الرأس وكريم موضعي وقرص فموي تحت العلامة التجارية نيزورال من إنتاج شركة جونسون آند جونسون في الولايات المتحدة الأمريكية، وكذلك تحت اسم Sebizole من إنتاج شركة دوجلاس للأدوية (Douglas Pharmaceuticals) في جميع من أستراليا ونيوزيلندا.

والكيتوكونازول عقار أليف الشحم، لذا يؤدي استخدامه إلى تراكم الأنسجة الدهنية. أما مركبات التريازول الأخرى التي تتميز بدرجة سمية أقل ودرجة فاعلية أكبر - مثل فلوكونازول وايتراكونازول - فيتم استخدامها بصورة أكبر كبديل للكيتوكونازول للاستخدام الداخلي. ويتم امتصاص عقار الكيتوكونازول كأفضل ماقد يكون في الأوساط شديدة الحمضية. لذا، تعمل مضادات الحموضة أوالمسببات الأخرى لانخفاض مستوى أحماض المعدة على تقليل درجة امتصاص العقار عند تناوله عن طريق الفم. ويمكن العمل على زيادة امتصاص العقار عن طريق تناوله مصحوبًا بمشروب حمضي، مثل: الكوكاكولا.

تاريخ العقار

تم اكتشاف عقار الكيتوكونازول في عام 1976، أما طرحه للتداول العام فقد بدأ في عام 1981. وقد اتى اكتشافه بعد عقار جريسيوفولفين ليكون واحدًا من أول العقاقير الفموية التي أصبحت متاحة للاستخدام لعلاج العدوى الفطرية.

استخدامات العقار

عادةً ما يتم وصف عقار الكيتوكونازول كعلاج لبعض أنواع العدوى الموضعية، مثل: القدم الرياضي والقوباء الحلقية وداء المبيضات (العدوى الفطرية أوالقلاع)، وحكة جوك (jock itch). ويمكن استعمال الشامبوالمتاح للتداول دون وصفة طبية كغسول للجسم يتم وصفه لعلاج سقم التينيا الملونة. ويتم استخدام عقار الكيتوكونازول لعلاج سقم الورم الفطري الحقيقي؛ وهي الصورة الفطرية من سقم الفطور الحقيقية. وأحيانًا ما يتم استخدام الآثار الجانبية للعقار في علاج الأمراض غير الفطرية. ويؤدي استخدام هذا العقار في انخفاض هرمون التستوستيرون؛ الأمر الذي قد يجعله مفيدًا في علاج سقم سرطان البروستاتا وكذلك في منع الانتصاب الذي يعقب العمليات الجراحية بعد إجراء عمليات جراجية في القضيب. ويتم استخدام العقار - أيضًا - في الحد من التكوين غير الطبيعي لهرمون الجلوكوكورتيكويد الذي يتم استخدامه لعلاج متلازمة كوشنج. وقد تمت - أيضًا - دراسة الآثار الجانبية لعقار الكيتوكونازول لاستخدامها في الحد من الأعراض الاكتئابية وإدمان المخدرات. وعلى الرغم من ذلك، لم يفلح العقار في القيام بهذين الدورين.

ويمكن حتى يتم وصف عقار الكيتوكونازول في صورة أقراص 200 ملليجرام، وكريم 2%، وجل 2%، ورغوة 2%، وشامبولعلاج قشر الرأس أولعلاج السقم الذي يصيب البشرة والمعروف باسم التهاب الجلد الدهني. كذلك، يتم استخدامه دون وصفة طبية في صورة شامبو1% ويحمل اسمه العلامة التجارية Perkhotal ونيزورال. ومع ذلك، يتم - أيضًا - بيع شامبو2% دون وصفة طبية في الكثير من دول العالم.

كذلك، يتم طرح عقار الكيتوكونازول في صورة موس موضعي ويحمل العلامة التجارية Ketomousse. وقد أثبتت الدراسات السريرية حتى استخدام هذا المستحضر أكثر فاعلية للعلاج من الشامبو. ولا يتوافر هذا المستحضر حاليًا إلا في أوروبا.

وقد تم تصميم الشامبوالمضاد لقشرة الرأس لاستخدام الأشخاص الذين يعانون من الإصابة الحادة بقشرة الرأس حيث تضم أعراض هذه الإصابة عدم توقف فروة الرأس عن تكوين القشرة وكذلك الحكة الشديدة؛ وإن كانت الأعراض لا تقتصر عليهما.

ويتم تصنيف العقار ضمن فئة السلامة أثناء الحمل C، وذلك لأن التجارب على الحيوان التي تم إجراؤها لاختبار هذا العقار قد أثبتت حتى الجرعات العالية من هذا العقار تسبب الإصابة بظاهرة التشوه الجنيني. وحتى وقت قريب، كان قد تم تسجيل حالتين - فقط - في التجارب التي تم إجراؤها على البشر (وكلاهما أثناء العلاج من متلازمة كوشنج) بينما لم يتم تسجيل آثار ضارة لاستخدام هذا العقار. وعلى الرغم من ذلك، لا يمكن الاعتماد على هذه البيانات بدرجة تسمح باستخلاص أي استنتاج نهائي له معنى عن العقار. وقد فشلت محاكمة تمت في فترة لاحقة في أوروبا في إثبات الخطورة التي تهدد الأطفال في مراحل النموالأولى إثر تناول أمهاتهم لعقار الكيتوكونازول.

وأحيانًا ما يصف الطبيب البيطري هذا العقار لعلاج الحيوانات الأليفة، ويكون العلاج - عادةً - تعبير عن أقراص بدون مذاق؛ قد بحاجة إلى حتى يتم تقسيمها إلى أجزاء أقل حجمًا للحصول على الجرعة السليمة من العقار.

آلية عمل العقار

بوصفه عقارًا مضادًا للفطريات، يتشابه عقار كيتوكونازول في هجريبه مع المركب العضوي إميدازول كما يتدخل لإضعاف تكوين المركب الستيرولي إرجوستيرول - الذي يعتبر مكونًا أساسيًا في غشاء الخلية الفطرية - وكذلك أشكال معينة من الإنزيم. ويقوم عقار الكيتوكونازول - شأنه شأن مركبات الأزول المضادة للفطريات كلها - بأداء دوره العلاجي عن طريق تثبيط إنزيم 14-alpha-demethylase المعروف اختصارًا باسم (P45014DM) والذي ينتمي لمجموعة الإنزيمات cytochrome P450. ويساهم هذا الإنزيم في التحول الذي يطرأ في رحلة التكوين الحيوي لمركبات الستيرول حيث يتحول مركب لانوستيرول إلى مركب إرجوستيرول. ويتم استخدام جرعات أقل من فلوكونازول وايتراكونازول للتخلص من الفطريات - وذلك مقارنةً بعقار الكيتوكونازول؛ ذلك لأن هذه المركبات تجد طريقها خلال أغشية الخلية الفطرية بطريقة أسهل.

أما بوصفه مضادًا للأندروجين، فهناك - على الأقل - طريقتان معروفتان لعمل عقار الكيتوكونازول. في الطريقة الأولى - وهي الطريقة الأكثر شيوعًا - يتم تناول جرعات كبيرة من عقار الكيتوكونازول عن طريق الفم (400 ملليجرام بمعدل ثلاث جرعات في اليوم الواحد) لتثبيط التكوين الحيوي للأندروجين الخصوي والكظري؛ الأمر الذي يؤدي إلى الحد من مستويات هرمون التستوستيرون في الجسم. ويكون للعلاج بعقار الكيتوكونازول هذا الأثر لأنه يقوم بتثبيط مجموعة الإنزيمات المعروفة باسم cytochrome P450 وإنزيم 17,20-lyase الذي ينتمي لهذه المجموعة؛ وهي إنزيمات ضرورية لعملية التكوين الحيوي وتكسير روابط مركبات الستيرويد؛ ويضم ذلك المواد السابقة لتكوين هرمون التستوستيرون. ونظرًا لفعاليته في الحد من مستويات الأندروجين الذي تقوم بعض أجهزة الجسم بتكوينه، فقد تم استخدام عقار الكيتوكونازول كعلاج لسرطان البروستاتا المعتمد على الأندروجين. من ناحية أخرى، يتعتبر عقار الكيتوكونازول من مضادات مستقبلات الأندروجين حيث ينجح في منع هرمونات الأندروجين مثل: التستوستيرون والهيدروتستوستيرون DHT من الارتباط بمستقبلات الأندروجين في الخلية. ومن المرجح حتىقد يكون هذا التأثير لعقار الكيتوكونازول ضعيفًا إلى حد بعيد حتى مع تناول العقار عن طريق الفم بجرعات كبيرة.

حساسية الفطريات للكيتوكونازول

يعمل عقار الكيتوكونازول على تثبيط نموالفطريات الجلدية وأنواع من الخميرة مثل الكانديدا ألبيكان. وقد أدى ازدياد أعداد السقمى الذين يعانون من ضعف المناعة - كما هوالحال مع المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية وسقمى الإيدز - إلى زيادة معدلات الإصابة بأنواع العدوى الفطرية الانتهازية وكذلك حدتها. وقد تمت ملاحظة مقاومة عقار الكيتوكونازول في عدد من الحالات التي تم عزلها بهدف العلاج السريري؛ واشتملت هذه الحالات على المصابين بفطر الكانديدا ألبيكان. أما مقاومة العقار أثناء إجراء التجارب عليه، فعادةً ما تنشأ نتيجة للطفرات التي تطرأ على مسار التكوين الحيوي لمركبات الستيرول. ذلك حيث يؤدي الخلل في إنزيم 5-6 desaturase السيترولي إلى تقليل التأثير السمي في عملية تثبيط الأزول في المستوى الخاصة بنزع الميثيل من الإنزيم 14-alpha. ويمكن حتى تلعب الجينات المقاومة للعديد من أنواع العقاقير MDR أيضًا - دورًا مهمًا في الحد من مستويات وجود العقار في الخلايا. وكما هوالحال مع جميع مضادات الفطريات من مركبات الأزول - والتي تؤثر كلها عند النقطة نفسها في رحلة تكون الستيرول، فإن الفطريات المقاومة للعقار التي تم عزلها تكون مقاومة أيضًا لكل عائلة الأزول.

التأثير الفعال لعقار الكيتوكونازول كعلاج لفقدان الشعر

تشير الأبحاث المبدئية إلى حتى الشامبوالذي يعتمد في هجريبه على عقار الكيتوكونازول (والذي يحمل العلامة التجارية نيزورال) قد يفيد في علاج الرجال الذين يعانون من الثعلبة ذكرية الشكل. وتعتبر أبرز الدراسات التي تدعم هذا الرأي تلك الدراسة التي تم إجراؤها في عام 1998؛ والتي تم فيها عقد مقارنة بين الكيتوكونازول 2% وبين العقار المستخدم بالعمل في علاج فقدان الشعر والمعروف باسم مينوكسيديل 2% (والذي يحمل الاسم التجاري روجين) وذلك في حالة الرجال المصابين بسقم الثعلبة ذكرية الشكل. وخلصت الدراسة إلى حتى "كثافة الشعر وحجم بصيلات الشعر ونسبة وجودها قد تحسنت بالدرجة نفسها تقريبًا باستخدام طريقتي العلاج التي تعتمد على عقار كيتوكونازول، وأيضًا التي تعتمد على عقار مينوكسيديل. وبعبارة أخرى، ثبت حتى استخدام شامبويعتمد في هجريبه على عقار الكيتوكونازول بواقع مرتين إلى أربع مرات أسبوعيًا كان له تقريبًا التأثير نفسه الذي أحدثه استخدام عقار مينوكسيديل 2% الذي يتم استخدامه بالعمل في علاج فقدان الشعر. وبينما لا تزال الآلية التي يؤثر بها عقار الكيتوكونازول في علاج فقدان الشعر غير واضحة، فقد بات واضحًا تمامًا حتى تآزر تأثير الهرمونات مع الجهاز المناعي يعرض بصيلات الشعر للإصابة. وبما حتى عقار الكيتوكونازول يعالج بشكل فعال الفطر الخميري المعروف باسم الملاسيزية والذي يهاجم عادةً فروة الرأس ويستقر فيها، فقد افترض الباحثون حتى هذا العقار قد يمنع فقدان الشعر عن طريق الحد من الالتهاب الذي يسببه الفطر؛ بالإضافة إلى تأثيره المباشر كمضاد للالتهاب.

وقد حاول الباحثون توخي الحذر في التعامل مع ما تم التوصل إليه من نتائج مشروحين أنه لا بد من إجراء دراسات تتسم بدرجة أكبر من الدقة على مجموعات أكبر من الرجال للتأكيد على ما تم التوصل إليه من نتائج عن عقار الكيتوكونازول؛ وذلك بهدف تقدير الجرعة المناسبة للعلاج وكذلك لهجريب العقار بالإضافة إلى تقييم كون العلاج في هذه الحالة مرغوبًا فيه أم لا. وعلى الرغم من عدم إجراء أي أبحاث أخرى على البشر، فقد تم إجراء دراسة عن عقار الكيتوكونازول في عام 2005 أكدت على وجود تأثير تحفيزي للعقار على نموالشعر؛ ولكن بالنسبة للفئران في هذه المرة.

وتشير التقارير المتواترة إلى حتى الجرعتين كيتوكونازول 1%، وكيتوكونازول 2% لهما تأثير فعال في علاج فقدان الشعر. ولكن، يمكن حتى تكون لاستخدام الهجريب الأكثر قوة كيتوكونازول 2% نتائج أكثر فاعلية. أما الاستخدام المفرط لواحد من هذين الهجريبين، فلم يثبت أنه يؤدي إلى تحقيق نتائج أفضل. وقد أثبتت النتائج المستخلصة من الدراسة التي تم إجراؤها على مجموعة من الرجال باستخدام شامبوكيتوكونازول 2% - والتي تم فيها استخدام الشامبوبواقع مرة واحدة في الفترة التي تتراوح ما بين يومين إلى أربعة أيام مع هجر الشامبوعلى فروة الرأس لمدة تتراوح ما بين ثلاث دقائق وخمس دقائق قبل حتى يتم غسله بالماء (مثلما يحدث في حالة علاج قشر الرأس والتهاب الجلد الدهني). وقد أثبتت الدراسات حتى هذه العلاجات قادرة على الحفاظ على الشعر الموجود بالعمل - حتى في حالة انعدام القدرة على نموالمزيد من الشعر - ويمكن اعتبارها علاج فعال لعلاج سقم فقدان الشعر المعروف باسم الثعلبة ذكرية الشكل. وتشير البيانات المتوافرة حاليًا إلى حتى عقار الكيتوكونازول يجب حتى ينضم إلى هذه المجموعة من العقاقير.

ويعتبر شامبونيزورال هوالشامبوالوحيد المصدق عليه من إدارة الأغذية والأدوية لعلاج قشر الرأس وكذلك التهاب الجلد الدهني الذي يصيب فروة الرأس. لذا، عملى الرغم من حتى شامبونيزورال قد يحدث مفيدًا كعلاج لفقدان الشعر، فلن يمكن التصديق عليه أوترويجه للاستخدام بشكل عام.

انظر أيضًا

العقار المضاد للفطريات
بيريثيون الزنك، عامل مضاد للبكتيريا يتم استخدامه في بعض أنواع الشامبوالطبية
ثاني كبريتيد السيلينيوم، مكون نشط يتم استخدامه في بعض أنواع من الشامبومثل النوع شامبوسلسون بلو.
رانولازين

المراجع

^ معهد المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000147470 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
↑ معهد بوب كيم: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3823 — تاريخ الاطلاع: أربعة أكتوبر 2016 — العنوان : ketoconazole — الرخصة: محتوى حر
^ T W Chin, M Loeb, and I W Fong (1995). "Effects of an acidic beverage (Coca-Cola) on absorption of ketoconazole". Antimicrobial agents and chemotherapy. 39 (8): 1671–5. PMC 162805. PMID 7486898. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ (MedicineNet.com-ketoconazole(Nizoral,Extina,Xolegel,Kuric) نسخة محفوظة 09 يوليو2017 على مسقط واي باك مشين.
^ نسخة محفوظة 05 يوليو2016 على مسقط واي باك مشين.
^ Tinea Versicolorنسخة محفوظة 23 ديسمبر 2010 على مسقط واي باك مشين.
^ Evans, K. C. (2004). "Use of oral ketoconazole to prevent postoperative erections following penile surgery". International Journal of Impotence Research. 16 (4): 346–349. doi:10.1038/sj.ijir.3901160. PMID 14973533. مؤرشف من الأصل في 22 فبراير 2017.
^ Loli, Paola (1986). "Use of ketoconazole in the treatment of Cushing's syndrome". Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 63 (6): 1365–71. doi:10.1210/jcem-63-6-1365. PMID 3023421.
^ Wolkowitz, Owen M. (1999). "Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs". Psychosomatic Medicine. 61 (5): 698–711. PMID 10511017. مؤرشف من الأصل في 02 يناير 2011.
^ Goeders, Nick E. (1998). "Ketoconazole reduces low dose cocaine self-administration in rats". Drug and Alcohol Dependence. 53 (1): 67–77. doi:10.1016/S0376-8716(98)00108-2. PMID 10933341.
^ Malison, Robert T. (1999). "Limited efficacy of ketoconazole in treatment-refractory major depression". Journal of Clinical Psychopharmacology. 19 (5): 466–470. doi:10.1097/00004714-199910000-00011. PMID 10505589.
^ Ward, Amie S. (1998). "Ketoconazole attenuates the cortisol response but not the subjective effects of smoked cocaine in humans". Behavioural Pharmacology. 9 (7): 577–86. doi:10.1097/00008877-199811000-00013. PMID 9862083.
^ Amado, José Antonio (1990). "Successful treatment with ketoconazole of Cushing's syndrome in pregnancy". Postgraduate Medical Journal. 66 (773): 221–3. doi:10.1136/pgmj.66.773.221. PMC 2429473. PMID 2362890.
^ Berwaerts, Joris (1999). "Cushing's syndrome in pregnancy treated by ketoconazole: case report and review of the literature". Gynecological Endocrinology. 13 (3): 175–82. doi:10.3109/09513599909167552. PMID 10451809.
^ Kazy, Zoltán (2005). "Population-based case–control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes". Congenital Anomalies. 45 (1): 5–8. doi:10.1111/j.1741-4520.2005.00053.x. PMID 15737124.
^ "Ketoconazole for Your Pet at Petscriptions". مؤرشف من الأصل في 01 يوليو2010.
^ Witjes FJ, Debruyne FM, Fernandez del Moral P, Geboers AD (1989). "Ketoconazole high dose in management of hormonally pretreated patients with progressive metastatic prostate cancer. Dutch South-Eastern Urological Cooperative Group". Urology. 33 (5): 411–5. PMID 2652864. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ De Coster R, Wouters W, Bruynseels J (1996). "P450-dependent enzymes as targets for prostate cancer therapy". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 56 (1-6 Spec No): 133–43. doi:10.1016/0960-0760(95)00230-8. PMID 8603034. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Eil C (1992). "Ketoconazole binds to the human androgen receptor". Horm. Metab. Res. 24 (8): 367–70. doi:10.1055/s-2007-1003337. PMID 1526623.
^ MDR Gene: on Medical Dictionary Online^{[وصلة مكسورة]}نسخة محفوظة 16 مايو2012 على مسقط واي باك مشين.
^ Ketoconazole Shampoo: Effect of Long-Term Use in Androgenic Alopecia نسخة محفوظة 17 مارس 2020 على مسقط واي باك مشين.
^ Jiang J, Tsuboi R, Kojima Y, Ogawa H (2005). "Topical application of ketoconazole stimulates hair growth in C3H/HeN mice". J. Dermatol. 32 (4): 243–7. PMID 15863844. مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2013. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
^ Nizoral Shampoo as a Hair Loss Remedy?^{[وصلة مكسورة]}نسخة محفوظة 06 فبراير 2012 على مسقط واي باك مشين.

وصلات خارجية

Dandruff and Ketoconazole Information
PubPK - Ketoconazole Pharmacokinetics
Janssen Pharmaceutica fungal infections page
Doctor Fungus Ketoconazole page
Nizoral (المسقط الإليكتروني الخاص بالشركة التي تقوم بتصنيعه)
Regenepure DR with Ketoconazole (المسقط الإليكتروني الخاص بالشركة التي تقوم بتصنيعه)
Ketoconazole (معلومات عن العقار من السقمى)
Ketoconazole (أحدث المعلومات المتوافرة عن العقار)
Piérard-Franchimont C, Goffin V, Decroix J, Piérard GE (2002). "A multicenter randomized trial of ketoconazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis". Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 15 (6): 434–41. PMID 12476017. مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2011. صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link) - عقار الكيتوكونازول (في شامبونيزورال) مقارنةً بمركب الزنك بيريثيون (في شامبوهيد آند شولدرز)